Ataque coordenado contra um dos tumores mais letais do mundo

Cientistas espanhóis descobrem uma combinação inédita de três medicamentos que combatem, de forma mais eficaz, o câncer de pâncreas

Por décadas, o câncer de pâncreas tem sido sinônimo de más notícias. Silencioso, agressivo e resistente aos tratamentos tradicionais, ele figura entre os tumores com pior prognóstico no mundo. Agora, uma descoberta liderada por cientistas espanhóis reacende a esperança: é um ataque, uma combinação inédita de três medicamentos conseguiu eliminar completamente tumores pancreáticos em modelos animais.

A pesquisa foi conduzida por uma equipe do Centro Nacional de Investigações Oncológicas (CNIO), sob a liderança do renomado oncologista Mariano Barbacid, e trouxe resultados considerados extraordinários pela comunidade científica.

O segredo da nova abordagem está no ataque ao câncer em vários pontos ao mesmo tempo, sem dar chance de escape. A terapia atua sobre três elementos-chave da célula tumoral:

• KRAS, o principal “motor” genético do câncer de pâncreas, presente na maioria dos casos;
• EGFR, uma proteína envolvida na multiplicação celular;
• STAT3, associada à resistência do tumor aos tratamentos convencionais.

Para isso, os pesquisadores combinaram o inibidor experimental Daraxonrasib com dois fármacos já conhecidos, Afatinib e SD36. Juntos, eles bloquearam as rotas alternativas que o câncer costuma usar para sobreviver, levando à regressão total dos tumores em poucas semanas.

Nos testes realizados com camundongos — incluindo modelos com células tumorais humanas — os resultados do ataque foram impressionantes. Além do desaparecimento completo dos tumores, os animais permaneceram livres da doença por mais de 200 dias após o fim do tratamento. Tudo isso sem sinais relevantes de toxicidade.

Os dados, publicados na prestigiada revista científica PNAS, representam um marco no estudo desse tipo de câncer, historicamente conhecido por sua resistência extrema às terapias disponíveis.

Por que essa descoberta de ataque é tão relevante?

O câncer de pâncreas está entre os tumores mais agressivos e letais. A taxa de sobrevivência em cinco anos permanece abaixo de 10%. No Brasil, é um dos tumores mais letais, com cerca de 10.980 novos casos anuais estimados para o triênio 2023-2025 pelo Instituto Nacional do Câncer (Inca). A doença é agressiva e frequentemente diagnosticada em estágio avançado, sendo a sétima causa de morte oncológica em mulheres e quinta em homens. A mortalidade é alta, e supera 11 mil óbitos anuais.

Na Espanha, surgem mais de 10 mil novos casos por ano. Em Portugal, a doença já ocupa o sexto lugar entre as causas de morte por câncer, com cerca de 1.770 óbitos anuais — e projeções indicam que pode se tornar a segunda principal causa de morte oncológica até 2035.

A dificuldade no diagnóstico precoce, somada à escassez de opções terapêuticas eficazes, torna qualquer avanço científico nessa área especialmente valioso.

Apesar do sucesso nos modelos animais, os próprios pesquisadores fazem questão de reforçar a cautela. O próximo passo envolve ajustar doses, obter financiamento e cumprir as exigências regulatórias para iniciar ensaios clínicos em humanos.

Alguns dos medicamentos usados já estão em fases avançadas de desenvolvimento, enquanto outros ainda precisam de autorização específica para essa indicação. O caminho até a aplicação clínica existe — mas exige tempo, colaboração científica e investimento contínuo.

Um avanço histórico, não uma promessa vazia

Responsável pela pesquisa, o médico Mariano Barbacid, que já havia entrado para a história da ciência ao isolar o primeiro oncogene humano em 1982, destaca que a descoberta não representa uma cura imediata para pacientes. Ainda assim, demonstra de forma clara que estratégias combinadas, racionais e bem direcionadas podem mudar o rumo de um câncer até então marcado por opções limitadas.

A Fundação CRIS Contra o Câncer, que apoia o estudo, reforça que a cooperação entre cientistas, instituições e financiadores será essencial para transformar esse avanço experimental em benefício real para os pacientes.

Quem é Mariano Barbacid

Mariano Barbacid obteve seu doutorado na Universidad Complutense de Madrid (1974) e realizou pós-doutorado no National Cancer Institute dos Estados Unidos (1974–1978). Em 1978, iniciou seu próprio grupo de pesquisa para estudar os eventos moleculares responsáveis pelo desenvolvimento de tumores humanos.

Seu trabalho levou, em 1982, ao isolamento do primeiro oncogene humano e à identificação da primeira mutação associada ao desenvolvimento do câncer humano. Essas descobertas, feitas também de forma independente por outros dois grupos, foram fundamentais para estabelecer as bases moleculares do câncer humano.

Ao utilizar modelos de tumores induzidos quimicamente, Barbacid também demonstrou que a mutação ativadora dos oncogenes Ras correspondia aos espectros mutacionais dos carcinógenos químicos iniciadores. E estabeleceu, assim, as bases moleculares para estudos epidemiológicos que relacionam a exposição a carcinógenos com determinados tipos de câncer humano.

Ele também é creditado pelo isolamento do oncogene TRK a partir de um carcinoma de cólon. Esse trabalho levou, 30 anos depois, a um novo paradigma de terapias independentes do tipo de tumor (tumor-agnósticas), graças ao desenvolvimento de inibidores seletivos pelas empresas de biotecnologia Loxo e Ignyte. A descoberta do oncogene TRK também levou à identificação da família TRK de receptores tirosina-quinase como os receptores funcionais da família de neurotrofinas NGF.

Em 1988, ingressou na Bristol Myers-Squibb, onde se tornou vice-presidente de Descoberta de Fármacos em Oncologia. Nessa posição, foi pioneiro no desenvolvimento do que hoje conhecemos como terapias-alvo. Em 1998, retornou a Madrid para criar e dirigir o Centro Nacional de Pesquisa do Câncer da Espanha (CNIO), que em menos de dez anos se tornou um dos principais centros de pesquisa em câncer do mundo.

No final da década de 1990, Barbacid mudou seu foco de pesquisa para a regulação do ciclo celular pelas CDKs como potenciais alvos para intervenção terapêutica no câncer. Sua ablação sistemática das CDKs levou a uma redefinição da forma como essas quinases contribuem para o ciclo celular em mamíferos, ao demonstrar que células de mamíferos podem proliferar com apenas uma CDK, a CDK1, de maneira semelhante a eucariotos simples, como as leveduras.

Em 2011, Barbacid deixou o cargo de diretor do CNIO para retornar aos seus interesses iniciais de pesquisa, voltados à identificação de novas estratégias terapêuticas contra tumores com mutações em K-RAS.

Com esse objetivo, o grupo de Barbacid iniciou um projeto de longo prazo para validar o potencial terapêutico de cada membro das vias MAPK e PI3K, utilizando modelos murinos geneticamente modificados de câncer de pulmão e de pâncreas que reproduzem fielmente a história natural dos tumores humanos correspondentes.

A eliminação ou inibição sistêmica de cada um desses alvos por meios genéticos levou a duas conclusões principais. Em primeiro lugar, a interferência em qualquer uma das vias MAPK ou PI3K resulta na morte rápida dos camundongos devido a toxicidades inaceitáveis.

No entanto, a ablação de RAF1, EGFR e/ou CDK4 induz atraso tumoral, bem como regressões, sem causar toxicidades inaceitáveis, graças à manutenção das vias MAPK e PI3K ativas. Recentemente, o grupo de Barbacid demonstrou que a combinação da ablação de RAF1 e EGFR levou à regressão completa de um subconjunto de adenocarcinomas ductais pancreáticos avançados impulsionados por Kras/Tp53.

Barbacid foi admitido como membro estrangeiro da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos em 2012 e, em 2014, eleito Fellow da Academia da American Association for Cancer Research. Ele possui títulos honorários da Universidad Internacional Menéndez y Pelayo (1995), da University of Cantabria (2011) e da University of Barcelona (2014).

Seu trabalho foi reconhecido por diversos prêmios nacionais e internacionais, incluindo o Prêmio Steiner (Berna, 1988), o Prêmio Ipsen (Paris, 1994), o Brupbacher Cancer Research Prize (Zurique, 2005), a Medalha de Honra da Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (Lyon, 2007) e a Medalha Burkitt (Dublin, 2017). Em 2011, recebeu uma cátedra financiada (Endowed Chair) do AXA Research Fund (Paris). Ele é um dos poucos cientistas europeus a receber dois Advanced Grants do Conselho Europeu de Pesquisa (2009 e 2015) desde a criação desse programa em 2008.